Disfunzione del metabolismo lipidico indotta dall’età

Trasduzione del segnale e terapia mirata volume 7, numero articolo: 162 (2022) Citare questo articolo

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Le alterazioni epigenetiche e la disfunzione metabolica sono due segni distintivi dell’invecchiamento. Tuttavia, il meccanismo con cui la loro interazione regola l’invecchiamento, in particolare nei mammiferi, rimane in gran parte sconosciuto. Qui mostriamo l'elongasi 2 dell'acido grasso ELOVL (Elovl2), un gene le cui alterazioni epigenetiche sono altamente correlate con la previsione dell'età, contribuisce all'invecchiamento regolando il metabolismo dei lipidi. Abbiamo applicato l'intelligenza artificiale per prevedere la struttura proteica di ELOVL2 e l'interazione con il suo substrato. La compromissione della funzione Elovl2 disturba la sintesi lipidica con aumento dello stress del reticolo endoplasmatico e disfunzione mitocondriale, portando a fenotipi chiave di invecchiamento sia a livello cellulare che fisiologico. Inoltre, il ripristino dell'attività mitocondriale può salvare i fenotipi di degenerazione maculare legata all'età (AMD) indotti dal deficit di Elovl2 nelle cellule epiteliali pigmentate retiniche umane (RPE); questo indica un meccanismo conservativo sia nell'uomo che nel topo. Nel loro insieme, abbiamo rivelato un asse epigenetico-metabolismo che contribuisce all’invecchiamento e illustrato la potenza di un approccio basato sull’intelligenza artificiale negli studi struttura-funzione.

L’invecchiamento è un processo vitale inevitabile caratterizzato da una crescente vulnerabilità alle malattie, perdita di fedeltà molecolare e progressivo declino della funzione dei tessuti e degli organi.1 Le alterazioni epigenetiche svolgono un ruolo chiave nell’invecchiamento integrando i segnali ambientali per regolare l’espressione genica e i processi cellulari a valle.2 ,3,4,5,6 La relazione integrale tra invecchiamento e livelli di metilazione del DNA non è stata chiaramente descritta fino a tempi recenti,7,8,9,10 Diverse centinaia di siti CpG con livelli di metilazione del DNA correlati all'età biologica sono stati mappati con precisione.6,11 Studi condotti da diversi gruppi hanno stabilito firme epigenetiche di metilazione del DNA12 che possono fungere da accurato "orologio" dell'età biologica in molti tipi di tessuti diversi,13 vedere la recente revisione di Bell et al.14, alcuni dei quali sono stati trovati all'interno di geni associati al metabolismo che indicano un'intima Associazione tra alterazioni epigenetiche e metabolismo nell’invecchiamento.

Elovl2, un gene che funziona come controllo principale della sintesi degli acidi grassi polinsaturi (PUFA) ed è fortemente associato al diabete, mostra la maggiore rilevanza per l'invecchiamento.4,11,15,16 Lo stato di metilazione del DNA di Elovl2 spiega il 70% dei l'"orologio epigenetico dell'invecchiamento".15 Diversi marcatori CG, incluso Elovl2, predicono l'invecchiamento in vari tessuti15,17 e sono indicati come marcatori universali di bioetà,15,17 mentre i marcatori del resto sono solitamente tessuto-specifici e hanno meno peso nella previsione dell'invecchiamento. Funzionalmente, Elovl2 svolge un ruolo insostituibile nella sintesi dei PUFA, che sono fondamentali per una serie di processi biologici. È stato riportato che la concentrazione di PUFA nel corpo è correlata negativamente con l'età nell'uomo, comprese sia le catene laterali che i sottoprodotti.18,19 Sebbene il ruolo di Elovl2 nella sintesi dei PUFA sia stato ben documentato in studi precedenti, l'effetto della carenza di Elovl2 sull'invecchiamento o il meccanismo a valle alla base del modo in cui la metilazione del DNA Elovl2 correlata all'età contribuisce all'invecchiamento rimane sconosciuto.

Attualmente mancano informazioni strutturali sulle proteine ​​di ELOVL2 e di altri membri della famiglia ELOVL. Ciò limita la nostra comprensione del meccanismo a valle della funzione fisiolocale di ELOVL2. I recenti entusiasmanti risultati ottenuti nelle previsioni 3D della struttura delle proteine ​​basate sull'intelligenza artificiale hanno inaugurato una nuova era per l'apprendimento della biologia e della medicina, consentendo previsioni rapide della struttura delle proteine ​​e offrendo un enorme potenziale per gli studi funzionali.20,21 Abbiamo applicato questo approccio per prevedere e comprendere ELOVL2 e la sua interazione con i substrati e ottenere informazioni dettagliate sulle sue funzioni.

Abbiamo inoltre ritenuto che la diminuzione dell'espressione di Elovl2 contribuisse all'invecchiamento interrompendo l'equilibrio del metabolismo lipidico nell'ER e nei mitocondri. Da un lato, Elvol2 è localizzato nel reticolo endoplasmatico (ER), dove i PUFA sono allungati. D’altra parte, i mitocondri sono il principale sito di degradazione dei lipidi dove avviene l’ossidazione degli acidi grassi. Entrambi svolgono un ruolo importante nel metabolismo dei lipidi e nell’invecchiamento. Qui, mostriamo che la mancanza di Elovl2 porta ad un declino nella sintesi dei PUFA e all'accumulo di acidi grassi corti, inclusi i precursori dei PUFA nell'ER, alterando il metabolismo energetico mitocondriale e provocando stress cronico dell'ER e disfunzione dei mitocondri. Questi cambiamenti hanno contribuito ai fenotipi dell’invecchiamento tra cui l’esaurimento delle cellule staminali, il declino cognitivo, la degenerazione retinica e l’intolleranza al glucosio. Abbiamo anche applicato questo meccanismo in un modello cellulare umano di RPE e osservato un fenotipo di salvataggio. In questo articolo, abbiamo rivelato un asse epigenetico-metabolismo che contribuisce all’invecchiamento e illustrato il potere di un approccio basato sull’intelligenza artificiale negli studi struttura-funzione.