La nitazoxanide inibisce il KLF5 acetilato

BMC Medicine volume 21, numero articolo: 68 (2023) Citare questo articolo

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Il cancro alla prostata resistente alla castrazione spesso metastatizza all’osso e tali metastasi ossee alla fine diventano resistenti alle terapie disponibili, portando alla morte dei pazienti. Arricchito nell'osso, il TGF-β svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo delle metastasi ossee. Tuttavia, colpire direttamente il TGF-β o i suoi recettori è stato difficile per il trattamento delle metastasi ossee. Abbiamo precedentemente scoperto che il TGF-β induce e quindi dipende dall'acetilazione del fattore di trascrizione KLF5 a K369 per regolare molteplici processi biologici, tra cui l'induzione di EMT, l'invasività cellulare e le metastasi ossee. KLF5 acetilato (Ac-KLF5) e i suoi effettori a valle sono quindi potenziali bersagli terapeutici per il trattamento delle metastasi ossee indotte da TGF-β nel cancro alla prostata.

Un test di invasione sferoidale è stato applicato alle cellule tumorali della prostata che esprimono KLF5K369Q, che imita Ac-KLF5, per selezionare i farmaci approvati dalla FDA nel 1987 per la soppressione dell'invasione. Le cellule che esprimono luciferasi e KLF5K369Q sono state iniettate in topi nudi attraverso l'arteria della coda per modellare le metastasi ossee. Imaging di bioluminescenza, micro-CT) e analisi istologiche sono state applicate per monitorare e valutare le metastasi ossee. Sono state utilizzate analisi bioinformatiche e biochimiche di sequenziamento dell'RNA per comprendere i geni regolati dal nitazoxanide (NTZ), le vie di segnalazione e i meccanismi sottostanti. Il legame di NTZ alle proteine ​​KLF5 è stato valutato mediante titolazione a fluorescenza, cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC) e analisi del dicroismo circolare (CD).

NTZ, un agente antielmintico, è stato identificato come un potente inibitore dell'invasione nei test di screening e validazione. Nelle metastasi ossee indotte da KLF5K369Q, NTZ ha esercitato un potente effetto inibitorio in modalità preventiva e terapeutica. NTZ ha anche inibito la differenziazione degli osteoclasti, un processo cellulare responsabile delle metastasi ossee indotte da KLF5K369Q. NTZ ha attenuato la funzione di KLF5K369Q nella sovraregolazione di 127 geni e nella downregolazione di 114 geni. I cambiamenti nell’espressione di alcuni geni erano significativamente associati a una sopravvivenza globale peggiore nei pazienti con cancro alla prostata. Uno di questi cambiamenti è stata la sovraregolazione di MYBL2, che promuove funzionalmente la metastasi ossea nel cancro alla prostata. Ulteriori analisi hanno dimostrato che NTZ si legava alla proteina KLF5, KLF5K369Q si legava al promotore di MYBL2 per attivarne la trascrizione e NTZ attenuava il legame di KLF5K369Q al promotore di MYBL2.

NTZ è un potenziale agente terapeutico per le metastasi ossee indotte dall’asse di segnalazione TGF-β/Ac-KLF5 nel cancro della prostata e probabilmente in altri tumori.

Rapporti di peer review

Il cancro alla prostata (PCa) è una delle principali cause di mortalità correlata al cancro negli uomini [1]. Nella fase iniziale del PCa, i tumori localizzati possono essere trattati con successo mediante intervento chirurgico o radioterapia, ma circa il 20-30% dei pazienti avrà una recidiva [2]. Sebbene i pazienti con recidiva siano solitamente inizialmente sensibili alla terapia di deprivazione androgenica, alla fine svilupperanno un cancro alla prostata resistente alla castrazione (CRPC) [3]. La maggior parte dei CRPC metastatizzano e circa il 90% di essi metastatizza alle ossa [4, 5]. Analogamente alle metastasi ossee di altri tumori maligni, le metastasi di CRPC nell'osso inizialmente rispondono a terapie mirate come i taxani. Tuttavia, praticamente tutti sviluppano resistenza alla terapia e diventano incurabili. Per le metastasi ossee resistenti ai farmaci, i trattamenti disponibili come denosumab, acido zoledronico e bifosfonati possono solo alleviare i sintomi o la morbilità e prevenire o ritardare gli eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE). Tali trattamenti non migliorano significativamente la sopravvivenza globale dei pazienti [6, 7]. Pertanto, è urgentemente necessario sviluppare terapie nuove ed efficaci contro le metastasi ossee resistenti ai farmaci per il cancro alla prostata e altri tipi di tumori maligni che sviluppano metastasi ossee, tra cui il cancro al seno, il cancro ai polmoni e il mieloma multiplo.